Πέρα από τα γενεσιουργά αίτια της σχιζοφρένειας υπάρχουν και χημικοί παράγοντες που μπορούν να προκαλέσουν τόσο την έναρξη όσο και την έξαρση της νόσου.
Εκτός από τους ψυχολογικούς παράγοντες βαρύνοντα ρόλο μπορεί να διαδραματίσει και η κατάχρηση ψυχοδραστικών ουσιών στις οποίες περιλαμβάνονται κατά κύριο λόγο η ινδική κάνναβη, η κοκαΐνη, η ηρωΐνη, οι αμφεταμίνες (π.χ. ecstasy), ενώ κατά καιρούς έχει ενοχοποιηθεί και το αλκοόλ ως εκλυτικός παράγοντας.
Αν και οι μελετητές παραμένουν διχασμένοι ως προς τον ρόλο αυτών των ουσιών —προξενούν δηλαδή τη σχιζοφρένεια ή λειτουργούν απλώς ως εκλυτικοί παράγοντες;— υπάρχουν ενδείξεις ότι άτομα που κάνουν εντατική χρήση κάνναβης ήδη από το 18ο έτος της ηλικίας τους είναι πιθανότερο να εμφανίσουν σχιζοφρένεια εντός των επόμενων 15 ετών.
Η ποσότητα επίσης της ουσίας που λαμβάνεται αυξάνει τον κίνδυνο σχιζοφρένειας.
Γενικότερα φαίνεται ότι οι πιθανότητες ανάπτυξης της πάθησης μεταξύ χρηστών που κάνουν αυξημένη χρήση κάνναβης από νεαρή ηλικία είναι διπλάσιος σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό.
Πρέπει ωστόσο να παρατηρηθεί ότι μεγάλο ποσοστό σχιζοφρενών κάνει κατάχρηση ψυχοδραστικών ουσιών γενικότερα.
